肿瘤临床试验中，通常需要使用生存分析对主要疗效指标进行评价。但是在使用安慰剂对照设计的肿瘤临床试验中，时长会发生由于病情进展等因素，出于伦理上的考虑，安慰剂组的受试者需要转移到试验组的情况，该情况被称为治疗转组（Treatment Switching）。所有发生转组的受试者，由于使用药物的转变，在评估研究药物对疗效指标上也会受到影响。因此对于转组治疗类型的评估，和对处理转组治疗所选择的统计学方法的选择是至关重要的。

转组治疗可以统一被归类为以下两种情况（详见下图）：系统化转组（Systematic Cross-over）和非系统化转组（Non-systematic Cross-over）。系统化转组可以理解为有客观明确的规定指明受试者在哪种情况下需要发生转组。比如试验方案中明确规定了安慰剂组受试者在完成X月治疗后，或者在完成了X个治疗周期后转到试验组就可以理解为系统化转组。反之在非系统化转组中，受试者是否进行转组通常需要研究者主观去判定。比如当研究者认为某受试者发生了疾病进展，或者继续服用安慰剂将对该受试者的病情造成不可控的风险时，该受试者将转至试验药组。

在非系统化转组的情况下，并非所有受试者均会在试验过程中发生转组，且发生转组的受试者相对的转组时间不固定。鉴于其特殊性，产生过非系统化转组的数据也需要使用特殊的统计学方法进行处理。在处理非系统化转组造成的缺失值时，常用到逆概率删失加权法（Inverse Probability of Censoring Weighting，IPCW）。该方法整体思路相对简单，且便于理解，因此在临床试验中的应用也比较广泛。再加上ICH E9R1从2022年开始正式实施，IPCW方法的整体思想与E9R1中的假想策略不谋而合，也让该方法在近期获得了更高的关注。

2.1. 假想策略

根据最新发布的ICH E9R1，对于临床试验中的伴发事件可采用假想策略进行处理。在采用假想策略时，当伴发事件（转组）发生后，需关注假设未发生伴发事件情况下的疗效。基于未发生转组的假设，试验药组应当仅包含从一开始就接受了试验药物的受试者，即中途从安慰剂组转组到试验药组的受试者不应当用于试验药的疗效分析。在对疗效指标进行分析时，所有发生转组的数据将按照缺失处理。同理当采用假想策略时，安慰剂组受试者的数据分析应当同样基于从一开始就接受安慰剂的所有受试者。然而由于部分受试者发生了转组，需要对安慰剂组因所有发生了转组而造成缺失的数据进行填补。IPCW即为在采用假想策略的情况下对安慰剂组数据进行填补的常用方法之一。

2.2. 方法概述

在使用IPCW方法时，每当一例受试者从安慰剂组转组到试验药组后，该受试者转组后的数据将按照删失处理。与此同时，将对所有剩余受试者分配权重，使得余下的受试者在考虑权重的情况下可以构成一个与之前原始安慰剂受试者人群理论上一致的“新人群（Pseudo-Population）”。IPCW方法在使用时需要基于新人群疾病进展的情况要与原始人群一致，然而由于转组的原始人群不再使用安慰剂，疾病进展情况已经无法被继续收集，因此该假设无法被验证。这也是使用IPCW方法的一个局限性。在对剩余受试者分配权重时，需考虑每一位受试者与发生转组受试者在所有相关特征上的相似程度，与发生转组的人更为相似的受试者会分配到一个更高的权重，该权重被称为逆权重。

逆权重的具体定义为：在考虑到所有相关特征的情况下，受试者保持未发生转组的条件概率的倒数。之所以选择这样一个权重是因为，当考虑到所有相关特征时，一个与已发生转组受试者完全一致的受试者应当在相同的时间点发生转组。因此在这种假设下，一例受试者保持未发生转组的条件概率越低，则该受试者与已发生转组受试者的相似程度越高。反之，保持未发生转组的条件概率越高则与已发生受试者的相似程度越低。在这种情况下我们使用的权重是该条件概率的倒数。我们知道当一个数越小时，它的倒数就会越大。因此，如果有一例与已发生转组受试者非常相似的受试者，他保持未发生转组的条件概率会很低，而作为倒数的权重就会相对更高，从而保证相似程度越高的受试者所获得的权重也越高。

2.3. 逆概率权重计算

逆概率有两种，可分别称为“不稳定权重（Unstabalized Weight）”和“稳定权重（Stabilized Weight）”。

不稳定权重与之前所讲的权重定义完全一致，具体计算公式详见下图：

不稳定权重为考虑到所有相关特征因素后，仍然保持未发生转组的条件概率的倒数。由于所有概率范围均在0~1之间，概率的倒数范围则在1~+∞之间，该范围的跨越度很大。尤其是当计算出的条件概率有的接近1，有的接近0时，最终得到的权重大小可能会有很大差距，因此该计算方发得到的权重被称为不稳定权重。

稳定权重是在不稳定权重基础上改进后的权重，具体计算公式如下图所示：

稳定权重的分母计算与不稳定权重完全一致，唯一的区别在于分子的构成。在计算不稳定权重时，分子均为1。而在计算稳定权重时，分子任然为保持未发生转组的条件概率。分子与分母的区别在于分母的概率考虑到了所有特征因素，包括不会随时间变化的基线特征（Baseline Characteristics）和会随时间变化的基线后特征（Post-baseline Characteristics），而分子的条件概率计算时仅考虑了基线特征。在这种情况下计算出的权重更为稳健，因此被称为稳定权重。

下面可以通过一个详细示例来进一步介绍IPCW方法。该示例使用的数据集为模拟生成，数据集示例如下：

在本示例中将计算稳定权重，分别采用广义线性模型对分子与分母的条件概率进行计算，其中计算分子的SAS过程步示例如下：

计算分母的SAS过程步示例如下：

之后可以通过DATA步将分子与分母合并得出稳定权重，代码如下：

最后使用COX回归模型，加入已计算出的权重对比两组间风险比例，示例代码如下：

以上为IPCW方法的介绍。该方法的重点在于逆概率权重的计算。在采用假想策略对转组这个伴发事件进行处理时，IPCW方法首先把转组后数据作为删失处理，之后通过分配逆概率权重的方法填补了安慰剂组数据因为转组造成的数据缺失，以便进一步评估试验药物的疗效。希望本文可以对大家带来帮助，感兴趣的同行们还可以进一步阅读以下参考文献，对IPCW方法做更深层的了解。

1. EMA. Question and answer on adjustment for cross-over in estimating effects in oncology trials

2. IPCW（逆概率删失加权）方法. https://zhuanlan.zhihu.com/p/445304364

3. Willems S J W, Fiocco M. Inverse probability censoring weights for routine outcome monitoring data[J]. Leiden, The Netherlands: Universiteit Leiden, 2014.

4. Jiménez-Moro JL & Gómez J. Inverse Probability of Censoring Weighting for Selective Crossover in Oncology Clinical Trials. 2014