双特异性抗体(bispecific antibody，以下简称“双抗”) 是通过细胞融合、重组DNA、蛋白质工程等技术制备的可同时或先后特异性结合两种抗原或同一抗原两个不同表位的人工抗体。开发双抗主要目的是在保证患者安全性的前提下，弥补单抗的疗效不足或作用发挥不充分，而且较单抗类药物联合其他治疗具有复方制剂的优势。所以双抗也是各大药企研发尤其是肿瘤研发管线中竞相布局的重点。

为了更加科学地指导企业进行双特异性抗体临床研发，2022年4月11日国家药监局药审中心发布了《双特异性抗体抗肿瘤药物临床研发技术指导原则（征求意见稿）》^[1]，在此基础上今年11月9日正式发布了《双特异性抗体抗肿瘤药物临床研发技术指导原则》（2022年第40号）^[2]。小编就新指导原则中在开展“双抗”类药物临床研究时特别需要关注的要点简要作一解读和分享。

在前期基础研究和非临床研究基础上，要充分证明双抗较相应的单抗具备显著的协同作用优势，而且可以通过这一个药物发挥多靶点的协同作用。也就是说双靶点的选择和结合要有充分依据，能作用于疾病发病机制的关键环节，而不是随意地拼凑和组合。例如信达生物在研的IBI-323可以同时靶向LAG-3和PD-L1，通过抑制LAG-3能够让T细胞重新获得细胞毒活性，降低调节T细胞免疫抑制功能，从而增强整体对肿瘤的杀伤效果。再如同步抑制靶点A 和靶点B，可以实现对肿瘤细胞多条信号通路的抑制，提高抗肿瘤疗效并减少耐药发生几率，同时可有效降低脱靶等副作用。

贴近临床需求，确立研发立题。以临床亟待解决的问题为目标， 例如是重点提高有效性还是改善安全性，抑或是克服耐药性等，来确定合理的研发立题（科学问题）。据统计，目前全球肿瘤领域的双抗分子已有超过230个已进入临床，而中国进入临床阶段的项目已经超过100个，该指导原则鼓励各研发企业能进行有各自亮点的差异化的自主研发，尽量减少和避免盲目跟风的开发行为，尤其是要尽量避免同靶点的重复开发和资源浪费。

以既往同类研发案例来看，双抗首次人体试验存在比较高的安全性风险，在真实情况下并不不完全等同于单靶点相关安全性风险叠加。需要结合前期基础研究和非临床研究结果以及同靶点产品（如有）的安全性信号，进行综合分析预判。此外需要制定临床试验期间风险管理计划，稳妥地拟定首次人体临床试验的起始剂量、剂量爬坡的幅度与速度，合理定义剂量限制毒性，最大程度保护受试者安全和必要的临床获益。

选择双抗的最佳给药策略需考虑与两个靶点相关的靶标结合，以及复杂结合动力学对疗效安全性的影响。需要充分综合评估临床开发早期药理学、毒理学、药代动力学和同靶点分子的药理学、毒理学、临床安全性、有效性数据以及暴露-效应关系（如果有），建议在安全剂量范围内可以选用不少于2个候选给药方案进行扩展的剂量探索研究，为确定后续研究的最佳推荐剂量和给药方案提供重要依据，并鼓励在临床研发期间与监管机构就剂量选择问题进行沟通讨论，从而保证整个研究的顺利开展和高效执行。

这一点更多可参考肿瘤药物研发的一般指导原则。在采用对照研究设计时，原则上应选择最优（临床实践中目标患者的最佳治疗选择）的标准治疗。例如当前最优标准治疗中已经包含该双抗中任一相同靶点单抗单药或者联合用药，则在随机对照研究中应选择含该单抗的标准治疗方案（单药或者联合用药）作为对照药。

免疫原性对于双抗的安全性与有效性的影响作用不容忽视。因为双抗具有多个结构域，可能会以不同方式介导和影响临床疗效及安全性，此外对某一个结构域的免疫反应可能还会影响另外一个结构域的功能。可以在开展临床研究前就进行产品的免疫原性风险评估并准备相应的管理计划，在临床研发中整合 PK/PD、安全有效性，全面评估免疫原性的影响。必要时可参考《药物免疫原性研究技术指导原则》^[4]并基于免疫原性风险制定免疫原性研究策略，开展特定性免疫原性域特异性试验以评估不同特异性结构域免疫原性的临床影响。

由于双抗具有独特的作用机制，考虑到不同靶点之间的生物学相互作用，可能都会与单靶点药物有所不同，因此需要在临床前及早期临床研究中重新进行确定。以期找出具有预测/预后意义的生物标志物，指导后续关键研究的设计，比如目标人群精细化筛选，疗效和/或安全性与特定生物标志物相关性分析，以及预后的判断等。

总之，双抗的研发除了遵循抗肿瘤药物一般研发规律以外，还应该注重以临床价值为导向，以独特的作用机制为基础，合理地确定研发立题和目标适应症人群，在研发过程中及时、密切与审批机构沟通，深入综合分析双抗较相应单抗或单抗联合其他治疗未能实现的可为患者带来额外的临床获益，实现其真正的临床应用价值。

参考文献：

1.    国家药监局药审中心. 双特异性抗体类抗肿瘤药物临床研发技术指导原则 （征求意见稿）. 2022年4月11日.

2.    国家药监局药审中心. 双特异性抗体抗肿瘤药物临床研发技术指导原则. (2022年第40号).

3.    国家药监局药审中心. 以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则.（2021 年第 46号）.

4.    国家药监局药审中心. 药物免疫原性研究技术指导原则.（2021 年第 25 号）.