近几年，药物研发逐渐从过去的仿制药向创新药的方向发展，越来越多具有自主知识产权的创新药获批上市。创新药物的研发是一个高投入、高风险、高回报、长周期的过程，包含临床前与临床两个阶段，而临床阶段在整个新药研发时间线中起着关键作用。据BIO（Biotechnology Innovation Organization）、Informa Pharma Intelligence和QLS在2021年发表的《Clinical Development Success Rates and Contributing Factors 2011–2020》^[1]显示：在2011至2020期间，所有研发的候选药物从I期临床到获得FDA批准上市的总体可能性（LOA，likelihood of approval）仅为7.9%，在意味着药企需要至少布局12款药物中才有1款可能成功。2016年，Dowden H等人^[2]曾在Nature Reviews总结了不同阶段失败的原因，发现失败的原因中安全性占据了24%，有效性占据了52%。在有效性与安全性，对于多数药物而言，均一定程度上与药物的暴露相关，而药物的体内暴露水平则与药物的药代动力学ADME特征有关^[3]。

药代动力学(Pharmacokinetics , PK)主要研究体内药物浓度随时间变化的规律，它贯穿在整个新药研发过程中。开展药代动力学研究可以大幅度的缩短创新药研发周期，提高研发的成功率，降低开发后期失败风险，从而降低研发成本。

值得关注的是，给药方案（剂量和频次）的探索是创新药的研发的关键一环，对于“短频快”的PK相关药物临床试验中，如何快速的生成PK相关的数据集和分析结果一直是我们关注的重点，而对于FDA注册的试验，PK相关数据的标准化也是一个必要操作。

去年我们以一颗试验药丸的自述与大家探讨了药物的吸收（Absorption）、分布（Distribution）、代谢（Metabolism）、和排泄（Excretion）。今年又回到我们PK专题，小编作为一名SAS程序员，将从药代动力学数据的标准化与各位小伙伴们进行探讨。

进入正题之前，要跟大家介绍一个我们再熟悉不过的老朋友——CDISC（Clinical Data Interchange Standards Consortium 临床数据交换标准协会）。为满足对可交换数据的需要，使信息系统能够互通从而促进生物医学研究和相关卫生健康领域研究的发展，CDISC制定了全球性的标准，其中就包括：SDTM（Study Data Tabulation Model研究数据表格模型）和ADaM （Analysis Data Model 分析数据模型）。

图2：临床试验研究中的CDISC标准

对于PC、PP域的结构及其变量信息，已经是老生常谈的主题，小编这里的切入点在于如何快速且准确的制作PC和PP域，这就不得不说起我们的数据源以及药代试验中的信息要素。

药代动力学浓度-PC（每个样本特征，每个参照时间点或每个受试者的每个分析物的时间点浓度为一条记录）给我们提供了一个标准的数据结构用以存储药代动力学浓度相关的信息。PC域的数据主要包含两部分关键信息：

1、来自临床试验收集的采样时间及样本相关信息；

2、来自实验室的检测结果数据。

（1）PCTEST/PCTESTCD：提供了用以存储分析物或样本特征结果的变量；

（2）PCCAT/PCSCAT：可用于定义相关记录的类别（如：分析物，样本属性）；

（3）PCSPEC/PCMETHOD：定义了检测所用样本的类型、检测方法；

（4）VISITNUM/VISIT/PCTPT/PCTPTNUM/

PCDTC：为时间类变量，存储了采样相关的访视、时间等信息。

（5）PCORRES/PCORRESU/PCSTRESC/

PCSTRESN/PCSTRESU：存储的与TEST对应的结果信息。

图 3：PC域的示例数据

药代动力学参数（PP）域是一个衍生的数据集，它是源自药代动力学浓度-时间（PC）数据，描述PC 数据（如曲线下面积、最大浓度和峰值时间等）的时间-浓度曲线参数的数据。PP的数据结构为每个受试者每个时间浓度曲线的每个PK 参数一个记录。既然是源自药代动力学浓度-时间，就不得不说从PC到PP的过程。

图4：PK浓度与PK参数关系示意图

图5：创建SDTM和ADaM PK数据集的流程图

从图5中可以看出PC域完成后，通过Non-Compartment Model（非房室模型- NAC）计算，从而得到药代参数结果（标准化后得到PP域）。有趣的是CDISC发布过一份文件Analysis Data Model Implementation Guide for Non-compartmental Analysis Input Data，文件中有这样一句话：The purpose of this document is to present the Analysis Data Model (ADaM) Basic Data Structure (BDS) as the specification for the input dataset for NCA. The ADaM Implementation Guide (ADaMIG) for NCA datasets specifies many of the variables needed for calculation of parameters using NCA and provides general naming conventions that can be leveraged for additional variables. 也就是说原始的药代动力学浓度数据，经过SDTM标准化，加工成PC域，然后由PC域加工成可用于药代动力学参数计算（NCA）的ADaM数据集（ADNCA），最后对参数数据进行SDTM标准化加工成PP域。当然参数估算的模型不仅仅包含非房室模型，也有房室模型、群体药代分析等，但是CDISC为我们提供了一个数据标准化的思路。